王莽政权对更始农民起义军的战略动向十分不安，于是就慌忙改变军事部署，将主力由对付赤眉转而对付更始军。三月间，王莽派遣大司空王邑和司徒王寻奔赴洛阳，在那里征发各郡精兵42万，号称百万南进攻打更始军，企图以优势的兵力与农民军进行决战，一举而胜，以确保宛城，安定荆州，保障长安、洛阳的安全。五月间，王邑、王寻率军西出洛阳，南下颍川，在那里与严尤、陈茂两部会合，并迫使先期进抵阳关（今河南禹县西北）的更始军刘秀部撤回昆阳。
尔后，继续推进，迫近昆阳。当42万王莽军逼近昆阳之时，昆阳城中的更始军仅有八九千人。如何对付气势汹汹的强敌，更始农民军意见开始时并不统一。有的将领认为敌我兵力众寡悬殊，不易取胜，因而主张避免决战，化整为零，先回根据地，再图后举。但刘秀则反对这种消极做法，主张集中兵力，坚守昆阳，迟滞、消耗王邑军的兵力，掩护主力攻取宛城，然后伺机破敌。
这时王邑的先头部队已逼近昆阳城北，在这紧急关头，诸将同意了刘秀的建议。决定由王凤、王常等率众坚守城邑，另派刘秀、李轶等率13骑乘夜出城，赶赴郾县、定陵一带调集援兵。王邑、王寻等人统率新莽军蜂涌抵至昆阳城下，将其团团围困。这时曾与绿林军交过手，深知其厉害的严尤向王邑建议说：昆阳城易守难攻，而且更始农民军主力正在宛城一带，我军应当绕过昆阳，迅速赶往宛城，先击败更始军在那里的主力，届时昆阳城即可不战而下。
然而王邑等人自恃兵力强大，根本听不进这一适宜的意见，坚持先攻下昆阳，再进击更始农民军主力。于是动用全部兵力列营百余座，猛攻昆阳不已。并傲慢地扬言：“百万之师，所过当灭，今屠此城，蹀血而进，前歌后舞，顾不快耶！”40余万王邑军轮番向昆阳城发起进攻，并挖掘地道，制造云车，企图强攻取胜。昆阳守军别无退路，遂依靠城内人民的支持，合力抵抗，坚守危城，多次击退王邑军的进攻，予敌人以很大的消耗和挫折。
严尤眼见昆阳城屡攻不下，己军日趋被动，遂再次向王邑建议：“围城必须网开一面，使城中守军逃出一部分到宛阳城下，去散布恐怖情绪，以动摇敌军的军心，瓦解敌军的士气。”可是刚愎自用的王邑依然未能采纳。刘秀等人抵定陵、郾县后，说服不愿出兵的诸营守将，于六月初一率领步骑万余人驰援昆阳。此时王邑军久战疲惫，锐气早已丧失殆尽，这就为更始军击破它提供了机遇。
刘秀亲率千余援军步骑为前锋，在距王邑军二、三公里处列成阵势，准备接战。王邑、王寻等人自恃兵力雄厚，骄妄轻敌，只派出数千人迎战。刘秀率众奋勇进攻，反复猛冲，当场斩杀王邑军数十人，取得了初战的胜利，大大振奋了士气。这时候，更始起义军主力已攻占宛城三日，但捷报还未传到昆阳。刘秀为了鼓舞全军士气，动摇敌人军心，便制造了攻克宛城的战报，用箭射入昆阳城中；又故意将战报遗失，让王邑军拾去传播。
这一消息一经散布，昆阳城中的守军士气更为高涨，守城更为坚决；而王邑军则由于顿兵昆阳坚城，久攻不下，且闻宛城失陷，士气更为沮丧。胜利的天平开始向起义军这一边倾斜了。刘秀在取得初战胜利后，又善于捕捉战机，乘敌人士气沮丧和主帅妄狂轻敌的弱点，精选勇士三千人，出敌不意地迂回到敌军的侧后，偷偷地涉过昆水（今河南叶县辉河），向王邑大本营发起极其猛烈的攻击。
在此时王邑等人依旧轻视汉军，未把刘秀放在眼里，同时又担心州郡兵失去控制，遂下令各营勒卒自持，不准擅自出兵，而由自己和王寻率领万人迎战刘秀的冲杀。然而，王邑这一做法造成严重的恶果：在刘秀所率的精兵的猛烈进攻下，王邑手下的万余人马很快陷入被动挨打的困境、阵势大乱。可诸将却又因王邑有令在先，谁也未敢去救援，致使王邑军败溃，王寻也做了刀下之鬼。
昆阳城内的守军见敌军主帅已脱离部队，敌军阵势已乱，也乘势及时出击，内外夹攻，杀声震天动地，打得王邑全军一败涂地。王邑军的将卒们见大势已去，遂纷纷逃命，互相践踏，积尸遍野。这时又恰遇大风飞瓦，暴雨如注，滍水剧涨，王邑军涉水逃跑而被淹死的不计其数，使得滍水为之不流，只有王邑、严尤等少数人狼狈逃脱，窜入洛阳。
至北，昆阳之战就在更始起义军歼灭王莽军主力，并尽获其全部装备和辎重的辉煌胜利中结束了。昆阳之战，是绿林、赤眉起义中的决定性一战。它聚歼了王莽赖以维持统治的军队主力，为起义军胜利进军洛阳、长安，最终推翻新莽统治创造了有利的条件。在昆阳之战中，王莽军的兵力有42万人，而更始起义军守城和外援的总兵力加在一起也不过2万人。
然而在兵力对比如此悬殊的情况下，起义军竟能取得全歼敌人的辉煌胜利，这决不是偶然的。归结其要旨，大约有这么几条：政治上反抗王莽暴政统治，符合广大民众的愿望和要求，因而得到民众的拥护和支持，这是昆阳之战中起义军取胜的深厚政治根源。军事上，起义军实施了坚守昆阳，牵制敌人，调集兵力，积极反攻的正确做法，严重迟滞了王邑军的行动，消耗了它的实力，牢牢地掌握了战场攻守的主动权。
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