双方感情破裂，成为敌对势力；但当元廷北徙，皇太子即位后，君臣尽弃前嫌，和好如初，并拜扩廓为相掌国事。扩廓帖木儿谨守臣节，以一己之力，两次防止了元廷的分裂，功莫大焉！【深陷内讧，四面楚歌】1366年二月，扩廓帖木儿抵达河南，着手准备南平江淮。时吴王朱元璋已经攻灭陈友谅，尽有江、楚之地；周王张士诚据淮东、浙西，势力均盛。
扩廓深知南军势强，不可轻进，须合力击破之，遂驻军河南，檄召关中李思齐、张思道、孔兴、脱列伯四将军率军出关平叛。然关中四将却自恃资深功高，皆不听从“黄口小儿”的调遣。扩廓大怒，派兵入陕，攻李、张。翌年春，元关中诸将推李思齐为盟主，共拒扩廓帖木儿。八月，顺帝下诏命皇太子亲自总统天下兵马，并命扩廓率部兵出潼关以东，肃清江淮。
扩廓不肯受分兵之命，于是其麾下大将貊高、关保等皆背叛并弹劾之。而元顺帝正忌惮扩廓兵权过重，遂下诏罢黜其兵权。扩廓受诏，兵渡黄河北撤，退军泽州（治今山西晋城市）。太子于京师开抚军院，总制天下兵马，专备扩廓。元廷知扩廓势孤，遂派兵合击之。扩廓甚是悲愤，遂引军据太原，尽杀朝廷所置官吏。顺帝下诏尽削扩廓官爵，令诸军四面讨伐之。
元朝上下专事内讧内耗窝里斗，却不知灭国之灾已然临头。业已平定江南的朱元璋于1367年十月发出“驱逐胡虏，恢复中华”的号令，命征虏大将军徐达、征虏副将军常遇春率领甲士二十五万北取中原、灭大元。1368年正月，朱元璋于应天府（今南京市）即皇帝位，国号“大明”，年号“洪武”，建立大明王朝，是为明太祖。征虏大将军徐达、副将军常遇春奉旨提师北上灭元。
不久便平定了山东及河、洛，中原已“俱不守”。局势危殆，闰七月，元顺帝下诏恢复扩廓帖木儿全部官爵，率军自河北南讨明军。谁知转眼间明北伐军便克通州，元顺帝弃离大都北走上都（今内蒙古正蓝旗境内）。八月，大都（明改称北平府）降明，元在全国范围内的统治结束。元顺帝在塞外仍继续使用“大元”国号，史称其“北元”。【苦撑危局，死忠元朝】明军北伐，元顺帝北徙，扩廓谋援大都不及，只好自平阳（治今山西临汾市）退守太原。
十月，顺帝晋封扩廓为齐王。明偏将军汤和率部攻取山西，扩廓遣将败明军于韩店（在今山西长治县中部）。扩廓奉诏收复大都，率军北出雁门，由保安州径趋居庸关以攻北平。徐达、常遇春乘虚袭击太原，扩廓闻警赶忙自保安州回师救援。时扩廓兵势尚盛，数十万军马屯驻太原，本可一战。不料其部将暗中约降于明愿做内应，明军夜劫其军营，部众大溃。
正在中军大帐中秉烛治军书的扩廓猝不及防，仓皇率领十八骑宵遁，北走大同，后退守甘肃。明军平定山西，复乘胜西入陕西，元将李思齐等降，遗土皆入于大明。唯扩廓帖木儿拥兵塞上，时时攻扰明西北边境，成为边患。元顺帝至正三十年、明太祖洪武三年（1370）正月，明太祖再次分路北征，命魏国公徐达为征虏大将军统领大军出西安，捣甘肃定西，与扩廓决战；曹国公李文忠、宋国公冯胜分任左、右副将军，出居庸关入沙漠，捣应昌，北击元廷，意在使其君臣不得互相应援。
三月，徐达率军进抵定西，扩廓正围攻兰州，闻报明军杀来，急忙率军赴援，依据天险车道峪固守。徐达深沟高垒围困之，一日数战，互有胜负。围困一个月后，徐达摸清了地理，遂派兵绕道沈儿峪口（在今甘肃定西市北），趁元军防御出现漏洞之机而大败之于川北乱坟岗子间，俘敌八万余人。扩廓战败，仅与妻子数人从古城北逃走，跑到黄河边，寻得河中漂流大木得以渡河，遂由宁夏赶奔和林（今蒙古国鄂尔浑河上游东岸哈拉和林）。
四月，元顺帝病逝于应昌（今内蒙古克什克腾旗西达来诺尔附近），时年五十一岁，在位三十六年（算至元亡）。皇太子爱猷识理达腊嗣位，是为元昭宗。五月，明军袭克应昌府，元昭宗北走和林。此后，北元汗庭迁至漠北。昭宗与扩廓帖木儿于和林会合，复任扩廓为中书右丞相，掌管国事，其势稍振，“今以扩廓帖木儿为相，几于中兴”。
1372年正月，明太祖三征北元。大将徐达率领大军十五万分道出塞，深入漠北攻打扩廓帖木儿。仲春暮春，徐达部三次击败北元军。五月，中路徐达大军攻扩廓于漠北，扩廓挥师迎战，大败明军，杀敌数万人；徐达等大败，领兵退回边塞防守。东路李文忠率军进至阿鲁浑河（今鄂尔浑河），与北元军交战，互有胜负；七月，兵败回师。西路冯胜败元军，平定甘肃。
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